1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO
Cetrotide 0,25 mg proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań
2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY
Każda fiolka zawiera 0,25 mg cetroreliksu (w postaci octanu).
Po rekonstytucji roztworu z użyciem dołączonego rozpuszczalnika każdy ml roztworu zawiera
0,25 mg cetroreliksu.
Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.
3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA
Proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań.
Wygląd proszku: biały liofilizat.
Wygląd rozpuszczalnika: przejrzysty i bezbarwny roztwór.
pH sporządzonego roztworu wynosi 4,0-6,0.
4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE
4.1 Wskazania do stosowania
Zapobieganie przedwczesnej owulacji u pacjentek poddanych kontrolowanej stymulacji jajników, po
której następuje pobranie oocytów i zastosowanie technik wspomaganego rozrodu.
W badaniach klinicznych Cetrotide był stosowany razem z ludzką gonadotropiną menopauzalną (ang.
human menopausal gonadotropin, HMG), jednak doświadczenie z rekombinowanym hormonem
folikulotropowym (ang. follicle-stimulating hormone, FSH), chociaż jest ograniczone, sugerowało
podobną skuteczność.
4.2 Dawkowanie i sposób podawania
Cetrotide powinien być przepisywany wyłącznie przez specjalistę posiadającego doświadczenie w tej
dziedzinie medycyny.
Dawkowanie
Pierwsze podanie produktu leczniczego Cetrotide powinno być wykonane pod nadzorem lekarza,
w warunkach umożliwiających natychmiastowe leczenie możliwych reakcji alergicznych lub
rzekomoalergicznych (w tym zagrażającej życiu anafilaksji). Kolejne wstrzyknięcia mogą być
wykonane samodzielnie przez pacjentkę, pod warunkiem, że została poinformowana o objawach,
które mogą wskazywać na nadwrażliwość, o skutkach tych objawów i konieczności uzyskania
natychmiastowej pomocy medycznej.
Zawartość 1 fiolki (0,25 mg cetroreliksu) podaje się raz na dobę, w odstępach 24-godzinnych, rano lub
wieczorem. Zaleca się, aby po pierwszym podaniu pacjentka przebywała pod opieką lekarską przez
30 minut, dla pewności, że po wstrzyknięciu nie występują żadne reakcje alergiczne lub
rzekomoalergiczne.
Pacjenci w podeszłym wieku
Stosowanie produktu leczniczego Cetrotide u pacjentek w podeszłym wieku nie jest właściwe.
Dzieci i młodzież
Stosowanie produktu leczniczego Cetrotide u dzieci i młodzieży nie jest właściwe.
Sposób podawania
Cetrotide jest przeznaczony do wstrzykiwania podskórnego w dolną część ściany jamy brzusznej.
Możliwe jest zminimalizowanie reakcji w miejscu wstrzyknięcia poprzez zmianę miejsc wstrzyknięć
opóźniającą ponowne wstrzyknięcie w tym samym miejscu i powolne wstrzykiwanie produktu
leczniczego w celu ułatwienia stopniowego wchłaniania produktu leczniczego.
Podanie poranne
Leczenie produktem leczniczym Cetrotide należy rozpocząć piątego lub szóstego dnia stymulacji
jajników (około 96 do 120 godzin po rozpoczęciu stymulacji jajników) gonadotropinami
otrzymywanymi z moczu lub rekombinowanymi i kontynuować je przez czas leczenia
gonadotropinami, włącznie z dniem indukcji owulacji.
Dzień rozpoczęcia podawania produktu leczniczego Cetrotide zależy od uzyskanej reakcji jajników tj.
liczby i wymiarów rosnących pęcherzyków jajnikowych i/lub stężenia krążącego estradiolu.
Rozpoczęcie podawania produktu leczniczego Cetrotide można opóźnić w przypadku braku wzrostu
pęcherzyka jajnikowego, chociaż opierając się na doświadczeniu klinicznym podawanie produktu
leczniczego Cetrotide rozpoczyna się piątego lub szóstego dnia stymulacji.
Podanie wieczorne
Leczenie produktem leczniczym Cetrotide należy rozpocząć piątego dnia stymulacji jajników (około
96 do 108 godzin po rozpoczęciu stymulacji jajników) gonadotropinami otrzymywanymi z moczu lub
gonadotropinami rekombinowanymi i kontynuować je przez czas leczenia gonadotropinami, aż do
wieczoru w dniu poprzedzającym dzień indukcji owulacji.
Dzień rozpoczęcia podawania produktu leczniczego Cetrotide zależy od uzyskanej reakcji jajników tj.
liczby i wymiarów rosnących pęcherzyków jajnikowych i/lub stężenia krążącego estradiolu.
Rozpoczęcie podawania produktu leczniczego Cetrotide można opóźnić w przypadku braku wzrostu
pęcherzyka jajnikowego, chociaż opierając się na doświadczeniu klinicznym podawanie produktu
leczniczego Cetrotide rozpoczyna się piątego lub szóstego dnia stymulacji.
Instrukcja dotycząca rekonstytucji produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6.
4.3 Przeciwwskazania
Nie stosować cetroreliksu w przypadkach wymienionych poniżej:
nadwrażliwość na substancję czynną lub jakiekolwiek strukturalne analogi hormonu
uwalniającego gonadotropiny (ang. Gonadotropin-Releasing Hormone - GnRH),
zewnątrzpochodne hormony peptydowe lub na którąkolwiek substancję pomocniczą
wymienioną w punkcie 6.1;
w okresie ciąży i laktacji;
u pacjentki z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek.
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania
Stany alergiczne
Zgłoszono przypadki reakcji alergicznych lub rzekomoalergicznych, w tym zagrażającej życiu
anafilaksji, po podaniu pierwszej dawki (patrz punkt 4.8).
Należy podjąć specjalne środki ostrożności u kobiet z objawami przedmiotowymi i podmiotowymi
czynnych stanów alergicznych lub z potwierdzoną w wywiadzie predyspozycją do alergii. Leczenie
produktem Cetrotide nie jest wskazane u kobiet z ciężkim stanem alergicznym.
Zespół nadmiernej stymulacji jajników (ang. Ovarian Hyperstimulation Syndrome, OHSS)
Podczas lub po stymulacji jajników może wystąpić zespół nadmiernej stymulacji jajników. To
zdarzenie musi być uznane za ryzyko związane z procedurą stymulacji gonadotropinami.
OHSS należy leczyć objawowo, np. zlecając pacjentce odpoczynek, dożylne podanie elektrolitów lub
koloidów i leczenie heparyną.
Wspomaganie fazy lutealnej należy prowadzić zgodnie z praktyką stosowaną w danej placówce służby
zdrowia.
Procedura powtarzanej stymulacji jajników
Dotychczasowe doświadczenie w stosowaniu cetroreliksu podczas procedury powtarzanej stymulacji
jajników jest ograniczone. Dlatego cetroreliks powinien być stosowany w powtarzanych cyklach
jedynie po starannej ocenie stosunku korzyści do ryzyka.
Wady wrodzone
Częstość występowania wad wrodzonych po zastosowaniu technologii wspomaganego rozrodu (ang.
assisted reproductive technologies, ART) z zastosowaniem lub bez zastosowania antagonistów GnRH
może być nieznacznie większa niż po naturalnym zapłodnieniu, choć nie jest jasne, czy jest to
związane z czynnikami nieodłącznie związanymi z bezpłodnością danej pary czy procedurami ART.
Ograniczone dane z obserwacyjnych badań klinicznych u 316 noworodków kobiet otrzymujących
cetroreliks w leczeniu bezpłodności sugerują, że cetroreliks nie zwiększa ryzyka wad wrodzonych
u potomstwa.
Zaburzenie czynności wątroby
Cetroreliksu nie badano u pacjentek z zaburzeniami czynności wątroby i dlatego należy zachować
ostrożność.
Zaburzenie czynności nerek
Cetroreliksu nie badano u pacjentek z zaburzeniami czynności nerek i dlatego należy zachować
ostrożność.
Cetroreliks jest przeciwwskazany u pacjentek z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (patrz
punkt 4.3).
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji
Nie przeprowadzono formalnych badań dotyczących interakcji cetroreliksu z innymi produktami
leczniczymi. Badania in vitro wykazały, że interakcje z produktami leczniczymi metabolizowanymi
przez cytochrom P450, glukuronizowanymi lub sprzęganymi w inny sposób, są mało prawdopodobne.
Jednakże nie można całkowicie wykluczyć możliwości wystąpienia interakcji z gonadotropinami lub
produktami leczniczymi powodującymi uwalnianie histaminy u podatnych pacjentek.
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Ciąża i karmienie piersią
Produkt leczniczy Cetrotide nie jest przeznaczony do stosowania w okresie ciąży i laktacji (patrz
punkt 4.3).
Płodność
Badania na zwierzętach wykazały, że cetroreliks wywiera zależny od dawki wpływ na płodność,
reprodukcję i ciążę. Nie stwierdzono działania teratogennego po podaniu produktu leczniczego
podczas wrażliwej fazy ciąży.
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn
Cetrotide nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
i obsługiwania maszyn.
4.8 Działania niepożądane
Podsumowanie profilu bezpieczeństwa
Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi są miejscowe reakcje w miejscu wstrzyknięcia,
takie jak rumień, obrzęk i świąd, które zazwyczaj są przemijające i łagodne. W badaniach klinicznych
działania te były obserwowane z częstością 9,4% po wielokrotnych wstrzyknięciach produktu
leczniczego Cetrotide 0,25 mg.
Często zgłaszano łagodny lub umiarkowany OHSS (stopień I lub II wg WHO) i należy go
rozpatrywać jako ryzyko związane z procesem stymulacji. Natomiast ciężki OHSS występuje niezbyt
często.
Niezbyt często zgłaszano przypadki reakcji nadwrażliwości, w tym reakcje rzekomoalergiczne lub
anafilaktoidalne.
Wykaz działań niepożądanych
Wymienione poniżej działania niepożądane są sklasyfikowane według częstości występowania
w następujący sposób: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1 000 do
<1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000), bardzo rzadko (<1/10 000).
Zaburzenia układu immunologicznego
Niezbyt często: ogólnoustrojowe reakcje alergiczne lub rzekomoalergiczne, w tym zagrażająca
życiu anafilaksja.
Zaburzenia układu nerwowego
Niezbyt często: ból głowy.
Zaburzenia żołądka i jelit
Niezbyt często: mdłości.
Zaburzenia układu rozrodczego i piersi
Często: łagodny lub umiarkowany OHSS (stopień I lub II wg WHO), którego ryzyko jest
związane z procesem stymulacji (patrz punkt 4.4).
Niezbyt często: ciężki OHSS (stopień III wg WHO).
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
Często: reakcje w miejscu wstrzyknięcia (np. rumień, obrzęk i świąd).
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych
Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań
niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania
produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać
wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania
wymienionego w załączniku V.
4.9 Przedawkowanie
Przedawkowanie u ludzi może spowodować wydłużenie czasu działania leku, ale jest mało
prawdopodobne, aby wywołało ostre zatrucie.
W badaniach ostrej toksyczności na gryzoniach, obserwowano niespecyficzne objawy zatrucia po
dootrzewnowym podaniu cetroreliksu w dawkach 200 razy większych od skutecznej dawki
farmakologicznej po podaniu podskórnym.
5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE
5.1 Właściwości farmakodynamiczne
Grupa farmakoterapeutyczna: leki hamujące uwalnianie gonadotropin, kod ATC: H01CC02.
Mechanizm działania
Cetroreliks jest antagonistą hormonu uwalniającego hormon luteinizujący (ang. luteinising hormone
releasing hormone, LHRH). LHRH wiąże się z receptorami błonowymi komórek przysadki
mózgowej. Cetroreliks konkuruje z endogennym LHRH o wiązanie z tymi receptorami. W wyniku
takiego sposobu działania lek kontroluje wydzielanie gonadotropin (LH i FSH).
Cetroreliks hamuje wydzielanie LH i FSH przez przysadkę mózgową w sposób zależny od dawki.
Początek hamowania występuje natychmiast i utrzymuje się podczas kontynuowania leczenia, bez
początkowego efektu stymulacji.
Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania
Cetroreliks opóźnia wyrzut LH u kobiet, a w konsekwencji owulację. U pacjentek poddanych
stymulacji jajników czas działania cetroreliksu jest zależny od dawki. Powtarzane wstrzyknięcia
cetroreliksu w dawce 0,25 mg co 24 godziny będą podtrzymywały działanie cetroreliksu.
Zarówno u zwierząt jak i u ludzi antagonistyczne działanie cetroreliksu było w pełni odwracalne po
zakończeniu leczenia.
5.2 Właściwości farmakokinetyczne
Wchłanianie
Całkowita biodostępność cetroreliksu po podaniu podskórnym wynosi około 85%.
Dystrybucja
Objętość dystrybucji (Vd) wynosi 1,1 l/kg mc.
Eliminacja
Klirens osoczowy i nerkowy wynosi odpowiednio 1,2 ml/min/kg mc. i 0,1 ml/min/kg mc.
Średni okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji po podaniu dożylnym i podskórnym wynosi
odpowiednio około 12 godzin i 30 godzin, wskazując na absorpcję w miejscu podania.
Liniowość
Cetroreliks podawany podskórnie w pojedynczych dawkach (0,25 mg do 3 mg) oraz podawany
codziennie przez ponad 14 dni wykazuje kinetykę liniową.
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Dane niekliniczne, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących
bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, rakotwórczości
oraz toksycznego wpływu na rozród, nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka.
W badaniach ostrej, podostrej i przewlekłej toksyczności na szczurach i psach nie obserwowano
toksyczności dotyczącej narządów docelowych po podaniu podskórnym cetroreliksu. W badaniach
na psach po podaniu dożylnym, dotętniczym i okołożylnym cetroreliksu w dawkach znacznie
większych niż dawki stosowane w warunkach klinicznych u ludzi, nie stwierdzono objawów
miejscowego podrażnienia związanego z podawaniem produktu leczniczego ani też niezgodności.
Cetroreliks nie wykazywał działania mutagennego ani działania uszkadzającego w testach mutacji
genowych i chromosomalnych.
6. DANE FARMACEUTYCZNE
6.1 Wykaz substancji pomocniczych
Proszek
mannitol
Rozpuszczalnik
woda do wstrzykiwań
6.2 Niezgodności farmaceutyczne
Nie mieszać produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, oprócz wymienionych
w punkcie 6.6.
6.3 Okres ważności
Nieotwarta fiolka: 2 lata
Po rekonstytucji: użyć natychmiast
6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania
Przechowywać w lodówce (2°C – 8°C). Nie zamrażać ani nie umieszczać w pobliżu zamrażalnika lub
elementu chłodzącego.
Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem.
Nieotwarty produkt leczniczy można przechowywać w oryginalnym opakowaniu w temperaturze
pokojowej (nie wyższej niż 30°C) przez okres do trzech miesięcy.
Przed wstrzyknięciem niniejszy produkt leczniczy musi osiągnąć temperaturę pokojową. Należy
wyjąć go z lodówki około 30 minut przed użyciem.
6.5 Rodzaj i zawartość opakowania
Proszek
Fiolki 2 ml (szkło typu I) z korkiem (guma bromobutylowa) i kapslem aluminiowym typu flip-off.
1 fiolka zawiera 0,25 mg cetroreliksu.
Rozpuszczalnik
Ampułko-strzykawka (szkło typu I) z tłoczkiem (silikonowana guma bromobutylowa) i nasadką
ochronną (guma polipropylenowa i styrenowo-butadienowa).
1 ampułko-strzykawka zawiera 1 ml wody do wstrzykiwań.
Wielkość opakowań
1 fiolka i 1 ampułko-strzykawka lub 7 fiolek i 7 ampułko-strzykawek.
Dodatkowo do każdej fiolki dołączone są:
1 igła iniekcyjna (rozmiar 20)
1 igła iniekcyjna do wstrzykiwań podskórnych (rozmiar 27)
2 waciki nasączone alkoholem
Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.
6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do
stosowania
Przed wstrzyknięciem niniejszy produkt leczniczy musi osiągnąć temperaturę pokojową. Należy
wyjąć go z lodówki około 30 minut przed użyciem.
Produkt leczniczy Cetrotide należy rozpuszczać wyłącznie w rozpuszczalniku dołączonym do
opakowania. Roztwór należy mieszać delikatnie, ruchem wirowym. Należy unikać energicznego
wstrząsania ze względu na powstawanie pęcherzyków powietrza.
Sporządzony roztwór nie zawiera cząstek stałych i jest przejrzysty. Nie stosować roztworu, który
zawiera cząstki stałe lub nie jest przejrzysty.
Należy pobrać do strzykawki całą zawartość fiolki. Zapewni to podanie pacjentce dawki zawierającej
co najmniej 0,23 mg cetroreliksu.
Roztwór powinien być użyty natychmiast po rekonstytucji.
Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie
z lokalnymi przepisami.
7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA
DOPUSZCZENIE DO OBROTU
Merck Europe B.V.
Gustav Mahlerplein 102
1082 MA Amsterdam
Holandia
8. NUMERY POZWOLEŃ NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU
EU/1/99/100/001
EU/1/99/100/002
9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU
I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA
Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 13 kwietnia 1999
Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 13 kwietnia 2009
10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU
CHARAKTE
